Perché tanti bambini e certi adulti non sono affetti dalla COVID-19?

Questo articolo riassume un articolo pubblicato in inglese da Hélène Banoun, farmacista, biologista e ricercatrice per diversi anni presso l'INSERM (Istituto nazionale di salute e ricerca medica francese). "Why are children and many adults not affected by COVID-19 ? Role of the host immune response", Infectious Diseases Research, 2022, 3 (3),


Il 15 giugno 2022, la FDA (Food and Drug Administration, USA) ha approvato i vaccini Pfizer e Moderna per neonati e bambini piccoli (da 6 mesi a 5 anni). Secondo il rapporto ufficiale dell'FDA, i vaccini Covid non sono efficaci e sono tossici per questa fascia d'età (come dimostrano i dati, anche se non è specificato) (1). Questo è tanto più scandaloso in quanto tutti i dati dimostrano che i bambini sono molto poco influenzati dalla Covid-19. Inoltre, uno studio osservazionale (post-marketing) del vaccino per bambini di 5-11 anni mostra un'efficacia molto bassa contro l'infezione (17%) e la Covid sintomatica (18%) in Israele (2).


I bambini sono meno suscettibili alla Covid-19 rispetto agli adulti: spesso hanno forme asintomatiche e molto raramente forme gravi. Questa protezione è valida per tutte le varianti del virus. I precedenti parenti stretti del SARS-CoV-2, MERS e SARS-CoV erano già meno gravi nei bambini, come anche l'herpes, varicella, Epstein-Barr e dengue. Al contrario, RSV, influenza, rinovirus e metapneumovirus possono tutti causare gravi malattie e sono tra le principali cause di morte nei bambini sotto i cinque anni. La Covid lunga è meno comune e meno grave nei bambini rispetto agli adulti. Tutti i dati sono coerenti a questo proposito (3).


Dati statistici in Francia


Secondo Santé Publique France, tra il 1° marzo 2020 e il 6 aprile 2021, ci sono stati solo 9 bambini di età compresa tra 0 e 14 anni ricoverati in terapia intensiva critica e 5 decessi, di cui solo 1 senza comorbidità (4). In Europa, su un totale di 820.404 casi pediatrici sintomatici, ci sono stati 9.611 ricoveri ospedalieri (pari all'1,2%), 640 ricoveri in terapia intensiva (pari allo 0,08% di tutti i casi e al 6,7% dei casi ospedalizzati) e 84 decessi (pari allo 0,01% di tutti i casi e allo 0,9% dei casi ospedalizzati). Le probabilità aggiustate di ospedalizzazione, ricovero in terapia intensiva e morte erano rispettivamente 7, 9 e 27 volte superiori nei casi con almeno una comorbilità rispetto a quelli senza (5). Negli Stati Uniti, secondo il CDC, i bambini hanno rappresentato meno del 3% di tutti i ricoveri ospedalieri segnalati e meno del 2% di tutti i casi di Covid-19 pediatrica ha comportato un ricovero in ospedale. Meno dello 0,03% dei casi di Covid in età pediatrica ha provocato il decesso (6). In Cina il 94% dei "casi" Covid era asintomatico. E nei rari casi di sindrome post-Covid Kawasaki-like, la maggior parte dei bambini guarisce in pochi giorni (7).


Infine, le nuove varianti (compresa quella omicron) non sono più pericolose per i bambini, nonostante gli annunci allarmistici che si sentono regolarmente sulla stampa tradizionale.


Immunopatogenesi di Covid


Per capire perché i bambini siano protetti, è necessario comprendere l'immunopatogenesi della Covid-19. L'infezione virale stimola il sistema immunitario: se le risposte immunitarie innate (non specifiche e preesistenti) non riescono a eliminare il virus, si attiva il sistema immunitario adattativo (specifico per il virus e che coinvolge anticorpi e immunità cellulare).


Il sistema immunitario innato è la prima linea di difesa contro gli agenti patogeni e i suoi protagonisti sono i fagociti (cellule in grado di "mangiare" batteri e virus) che comprendono macrofagi e cellule dendritiche. Queste cellule riconoscono i microrganismi grazie a modelli molecolari comuni. Al contrario, il sistema immunitario adattativo (anticorpi e cellule specifiche) riconosce gli antigeni specifici di ciascun microrganismo. Dopo il riconoscimento del virus da parte delle cellule dell'immunità innata, la risposta immunitaria si affida fortemente alle risposte dell'interferone per eliminare il virus. Gli interferoni promuovono la fagocitosi, attivano le NK (cellule che uccidono i virus) e avviano la risposta anticorpale. L'induzione delle cellule immunitarie innate e adattative stimola la secrezione di piccole molecole (citochine, come interleuchine e interferone). Queste citochine promuovono l'afflusso di cellule (monociti/macrofagi e neutrofili) dal sangue al sito di infezione. Queste cellule secernono sostanze citotossiche che possono eliminare l'infezione virale, ma queste sostanze possono portare a un'iper-infiammazione che è in parte responsabile della "tempesta di citochine" della Covid-19 grave. Un indizio del ruolo primario dell'immunità innata è dato dal fatto che i pazienti con difetti nelle cellule immunitarie adattative, siano esse cellule B (che producono anticorpi), cellule T (immunità cellulare) o entrambe, di solito sviluppano una Covid-19 lieve o asintomatica (8). Il virus SARS-CoV-1 elude la risposta immunitaria innata sopprimendo le risposte dell'interferone (9). I pazienti con Covid-19 grave presentano una risposta IFN ridotta e livelli più elevati di citochine infiammatorie. Vedremo che la temporalità dell'espressione dell'interferone nella malattia precoce e tardiva deve essere presa in considerazione e che l'interferone ha un ruolo a doppio taglio.


Possibili ragioni biologiche per la protezione dei bambini


I ricercatori hanno esaminato le possibili ragioni biologiche della protezione dei bambini e hanno scoperto che i cambiamenti nella funzione immunitaria, i danni endoteliali (alla parete dei vasi) e i cambiamenti nella funzione di coagulazione potrebbero spiegare il gradiente di gravità legato all'età (10). Sono state suggerite altre ragioni, ma non sembrano avere un ruolo importante in questa protezione. Non si tratta di una differenza nei recettori del virus (il recettore dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 [ACE2], presente su diversi tipi di cellule in tutto il corpo, è il recettore principale per l'ingresso del SARS-CoV-2 nelle cellule umane, mentre la serina proteasi transmembrana 2 [TMPRSS2] è la principale proteasi associata all'ingresso, che taglia e attiva la proteina S -spike- del SARS-CoV-2, facilitando l'ingresso del virus nelle cellule).


È stato ipotizzato che la diversa quantità e distribuzione dei recettori virali tra bambini e adulti contribuisca alle differenze di gravità della Covid-19 legate all'età. Tuttavia, i numerosi studi sull'argomento riportano risultati contrastanti (11). Alcuni studi (10) mostrano una minore espressione dei recettori virali nell'epitelio nasale dei bambini rispetto agli adulti, mentre altri non hanno riscontrato differenze legate all'età. Pertanto, questi fattori di ingresso virale non possono spiegare le differenze nella fisiopatologia della SARS-CoV-2 tra bambini e adulti. Per quanto riguarda l'aspetto contraddittorio dei risultati delle correlazioni tra i livelli di CEA2 e la gravità della COVID-19, bisogna considerare l'intero sistema renina-angiotensina che è perturbato dal virus (e in particolare i recettori ATR2, che sono più espressi nei bambini e che sono antinfiammatori): nei bambini il sistema renina-angiotensina è meno sbilanciato verso il lato pro-infiammatorio rispetto agli adulti. Vedremo di seguito che questo equilibrio potrebbe effettivamente spiegare la protezione dei bambini.


Ci sono poche evidenze a sostegno dell'ipotesi che la carica virale (la quantità di virus presente nelle secrezioni di un paziente infetto) sia responsabile delle differenze legate all'età nella gravità della Covid-19. I bambini e gli adulti hanno generalmente cariche virali ed escrezioni del tratto respiratorio simili (gli studi (10) sono piuttosto contraddittori e inconcludenti). Inoltre, i pazienti che sviluppano sintomi lievi hanno cariche virali più elevate rispetto ai casi gravi di Covid-19 (12), anche se possono esserci eccezioni (pazienti gravi con cariche virali elevate).


Anticorpi


La differenza di protezione non può derivare dai livelli di anticorpi anti-Covid, che sono comparabili nei bambini e negli adulti. Per quanto riguarda la risposta umorale (anticorpi), i livelli di anticorpi neutralizzanti sono simili nei bambini e negli adulti. In termini di bersaglio anticorpale, i bambini infetti sviluppano una risposta umorale più diversificata rispetto agli adulti, con anticorpi diretti contro tutte le proteine accessibili del virus. Questa differenza nel targeting degli anticorpi si riscontra anche negli adulti con infezione lieve (rispetto a quelli con infezione grave).


Anche il tipo di anticorpi prodotti varia in base alla gravità dell'infezione: di particolare rilievo è il ruolo degli anticorpi mucosali (IgA mucosali) che sono indotti dall'ingresso naturale del virus attraverso le vie aeree superiori. Questi anticorpi mucosali non vengono prodotti dopo la vaccinazione, poiché il vaccino viene iniettato per via intramuscolare (in questo caso vengono prodotte IgA meno efficaci nel sangue ed eventualmente nelle mucose). Bassi livelli di anticorpi della mucosa sono associati a una maggiore suscettibilità alle infezioni respiratorie in generale. La quantità di IgA mucosali diminuisce con l'età e l'obesità (13). IgA cross-reattive con i comuni coronavirus del raffreddore (HCoV) e con il SARS-CoV-2 sono state trovate nel latte pre-pandemico di donne ugandesi e statunitensi e hanno dimostrato di essere neutralizzanti per il virus. Queste IgA possono essere coinvolte nella protezione dei neonati dalla Covid-19 (14).


La risposta precoce è essenziale: le IgA mucosali compaiono fin dal primo giorno di infezione con i comuni virus del raffreddore. Anche per la SARS-CoV-2, le risposte precoci sono dominate dalle IgA mucosali e le IgA neutralizzanti sono rilevabili nella saliva fino a 2 mesi dopo l'inizio dei sintomi. Nei topi, solo le IgA (e non le IgG, l'unico anticorpo comunemente misurato nel sangue umano) impediscono la diffusione dell'infezione influenzale bloccandola dal tratto respiratorio superiore. Ma gli anticorpi potrebbero avere un ruolo minore nella protezione, poiché i bambini con disturbi che influenzano la risposta immunitaria adattativa - umorale (anticorpi) o cellulare - non riscontrano problemi quando vengono infettati dal SARS-CoV-2. Al contrario, tra i COVID-19 pediatrici gravi, vi erano bambini la cui risposta immunitaria innata era carente: il sistema innato piuttosto che quello adattativo sarebbe in grado di sconfiggere questo virus.


Immunità incrociata


È stato anche suggerito il ruolo dell'immunità incrociata con i comuni coronavirus del raffreddore : i bambini sarebbero infettati più spesso degli adulti e l'immunità acquisita li proteggerebbe dal SARS-CoV-2 (virus Covid-19) grazie agli antigeni comuni a tutti questi virus. Ma la maggior parte degli adulti (il cui sangue è stato raccolto prima della pandemia) ha anche una reattività incrociata con il SARS-CoV-2 e questo non è correlato alla protezione contro la malattia di Covid-19. Questa reattività crociata preesistente sembra quindi esistere a tutte le età, ma è qualitativamente diversa: gli antigeni preferenzialmente bersagliati da questi anticorpi sono diversi a seconda dell'età e del tipo di anticorpo (IgG, IgM, IgA). Anche a livello cellulare la differenza è qualitativa e risiede più che altro nell'ingenuità delle cellule coinvolte: nei bambini i linfociti sono meno specializzati e sono più capaci di reagire a nuovi antigeni e patogeni. Queste differenze qualitative nella reattività crociata potrebbero contribuire a spiegare la protezione dei bambini, agendo in sinergia con altre differenze nella risposta tra bambini e adulti (11).


In generale, l'età (e lo stress) sono associati a un'alterazione del sistema immunitario (l'inflamm-aging è definito da un'aumentata produzione di citochine pro-infiammatorie che riflette uno stato basale di infiammazione cronica). Gli anziani non hanno necessariamente un'età immunologica corrispondente alla loro età reale: è lo stato basale dell'infiammazione a determinare questa età immunologica (15). Confrontando la risposta immunitaria di bambini e adulti con forme lievi o asintomatiche di Covid-19, i ricercatori hanno riscontrato delle somiglianze: la differenza con la risposta degli adulti gravemente colpiti è qualitativa piuttosto che quantitativa. Il destino delle infezioni da Covid è determinato dalla risposta innata nelle cellule delle vie aeree superiori, e questa risposta innata sarebbe più efficace nei bambini (e anche negli adulti asintomatici). La differenza tra bambini e adulti è la diversa composizione cellulare della barriera mucosa delle vie aeree superiori (e dei polmoni). Le cellule epiteliali, le cellule linfoidi, i macrofagi alveolari (polmonari) e le cellule dendritiche costituiscono la prima barriera che i virus respiratori (ad esempio rhinovirus, virus respiratorio sinciziale, influenza e coronavirus) incontrano dal rinofaringe all'epitelio alveolare. I bambini hanno un numero maggiore di linfociti naïve in grado di rispondere più efficacemente ai nuovi patogeni e la loro risposta innata è meglio coordinata e regolata, ad esempio le loro cellule immunitarie rispondono in modo più proporzionale alla carica virale rispetto agli adulti. Le cellule epiteliali e immunitarie del tratto respiratorio superiore (naso) dei bambini sono pre-attivate e pronte a rilevare il virus. I bambini eliminano la SARS-CoV-2 molto più velocemente degli adulti: interrompono prima la replicazione virale. Lo stesso schema dei bambini si riscontra nei pazienti adulti non polmonari infettati con SARS-CoV-2: la risposta antivirale innata può limitare la diffusione virale nei polmoni, confinando il virus nelle vie aeree superiori.


I pazienti con Covid grave presentano analogie con altre condizioni iper-infiammatorie. Anche in questo caso, la risposta dei bambini è paragonabile a quella dei pazienti asintomatici o con Covid lieve, ma la differenza con i casi gravi è qualitativa e piuttosto sottile, e potrebbe risiedere nell'insorgenza precoce della risposta innata. L'interferone (IFN, una molecola antivirale naturale) è prodotto precocemente nella risposta innata nei bambini e negli adulti lievemente colpiti, e gli autoanticorpi anti-interferone sono associati alla gravità della malattia. Ma il ruolo dell'IFN è a doppio taglio e durante la fase grave della malattia è stata riscontrata la produzione di alti livelli di IFN durante la fase di "tempesta di citochine": la risposta immunitaria va in overdrive (16).


Microbiota e coinfezioni


L'infezione da SARS-CoV-2 inizia nella cavità orale ed è influenzata dal suo microbiota (l'insieme dei microrganismi presenti in un individuo). I pazienti affetti da Covid-19 presentano un microbiota significativamente alterato rispetto ai pazienti affetti da influenza o agli individui sani. La disbiosi orale è associata a Covid-19 grave: il microbiota orale svolge un ruolo nell'attivazione dell'immunità innata e umorale contro la SARS-CoV-2. Lo stesso vale per il microbiota nasale. Il microbiota salivare alterato dei pazienti gravi è associato alla diarrea in questi pazienti.


La diversità del microbiota salivare e nasofaringeo diminuisce con l'età e può predisporre gli anziani a malattie gravi (17). Una Covid lunga sarebbe associata alla persistenza dell'RNA virale nell'intestino e a segni di disfunzione digestiva. Un microbiota disturbato potrebbe anche favorire le coinfezioni. I batteri presenti nella disbiosi dei microbiomi circostanti (orale, polmonare o digestivo) sono associati a Covid gravi: uno studio cinese (18) mostra che le persone co-infette che entrano in ospedale muoiono 20 volte di più di quelle che non hanno co-infezioni. È importante notare anche il possibile ruolo dei micoplasmi (batteri intracellulari) che sono in grado di amplificare la moltiplicazione intracellulare dei virus. I bambini sono molto colpiti dalle infezioni da Mycoplasma pneumoniae contratte in comunità e presentano anticorpi anti-micoplasma. La positività agli anticorpi anti-micoplasma è un potenziale fattore protettivo nei confronti dell'infezione da SARS-CoV-2. In effetti, quasi un terzo dei bambini affetti da Covid-19 presenta una coinfezione, spesso causata da Mycoplasma pneumoniae. La coinfezione non comporta un'esacerbazione significativa delle manifestazioni cliniche. Gli adulti, che sono meno inclini alle infezioni da Mycoplasma, hanno un numero inferiore di anticorpi (19).


Come si possono tradurre questi complessi dati immunologici in prevenzione e trattamento?


È plausibile pensare che l'alterazione della risposta immunitaria durante l'invecchiamento (inflamm-aging) aumenti la gravità della Covid-19 negli anziani. Tra i modi più semplici per affrontare l'infiammazione dell'invecchiamento vi sono la lotta all'obesità, l'esercizio fisico e il ripristino di un microbiota intestinale equilibrato.


L'inibizione della risposta infiammatoria causata da una risposta immunitaria sregolata può essere una terapia efficace per prevenire la Covid-19. I farmaci immunomodulatori hanno un posto, l'idrossiclorochina (20) e l'ivermectina (21), che hanno dimostrato di essere efficaci (22, 23), sono immunomodulatori come i corticosteroidi.


In uno studio clinico condotto nel Regno Unito, il glucocorticoide sintetico desametasone è risultato in grado di ridurre di un terzo i decessi nei pazienti intubati con Covid. Il desametasone non ha avuto alcun impatto sui pazienti non gravi, ma è stato molto efficace nei pazienti gravi intubati e ha ridotto il rischio di morte del 20%. Un altro studio ha riportato che il trattamento a breve termine con desametasone ha ridotto significativamente i livelli di proteina C-reattiva (un marker dell'infiammazione) e la durata della degenza ospedaliera dei pazienti con Covid-19 (24).


L'ipotesi che gli antistaminici possano agire per contrastare la tempesta di citochine è stata avanzata già nel febbraio 2020 dal dottor Stéphane Arminjon dell'Alta Savoia. Questa ipotesi è stata confermata da studi clinici (si veda il riferimento 11 per l'elenco degli studi citati in questo paragrafo).


Il microbiota intestinale regola la salute dei polmoni e l'infiammazione polmonare ha un effetto anche sul microbiota intestinale (MI). Pertanto, il microbiota intestinale e il polmone sono interconnessi tra loro e influenzano lo sviluppo reciproco. È in corso uno studio clinico per testare il ruolo del MI nella Covid-19.


Un inibitore della zonulina (una proteina che aumenta la permeabilità intestinale) sta dando risultati positivi nei bambini affetti da MIS-C (sindrome multi-infiammatoria): si ritiene che la MIS-C sia associata a un'aumentata permeabilità della barriera intestinale che consente il passaggio di virioni intestinali nella circolazione generale.


I probiotici modulano il MI, regolano il sistema immunitario e mantengono l'integrità dell'intestino. Anche la National Administration of Traditional Medicine of China e la National Health Commission of China hanno proposto l'uso di probiotici per il trattamento dell'infezione da SARS-CoV-2. La somministrazione di probiotici a pazienti con polmonite grave (con supporto respiratorio) ha ridotto significativamente la necessità di intubazione (25). I probiotici possono essere utilizzati anche per prevenire la disbiosi nella Covid-19. Un altro meccanismo con cui i probiotici possono prevenire l'infezione da SARS-CoV-2 è la modulazione del sistema immunitario. I probiotici hanno dimostrato proprietà antinfiammatorie.


Trattamento dell'invecchiamento immunitario


Nei topi, come negli esseri umani, la gravità delle infezioni da SARS, MERS e COVID-19 aumenta con l'età. I ricercatori (26) hanno testato un antagonista di una prostaglandina che aumenta nei polmoni con l'età e impedisce la corretta migrazione delle cellule dendritiche (cellule dell'immunità innata che collaborano con le cellule B dell'immunità adattativa).


Nei topi invecchiati, livelli elevati di questa prostaglandina sono correlati a esiti clinici sfavorevoli. I topi invecchiati che non la esprimono sono protetti dalla Covid grave.


Questa prostaglandina è responsabile di un'alterata migrazione delle cellule dendritiche verso i linfonodi, con conseguente risposta T non ottimale. Aumenta con l'infiammazione e lo stress ossidativo. Un antagonista specifico di questa prostaglandina accelera la clearance virale e riduce le alterazioni patologiche nei polmoni, aumentando la migrazione delle cellule dendritiche respiratorie dai polmoni ai linfonodi. Questo antagonista è già stato testato in studi clinici contro la rinite allergica ed è in corso una sperimentazione clinica per il trattamento della Covid.


Stimolazione dell'immunità innata


Un team dell'Università di Yale (27) ha identificato un farmaco antivirale che attiva il sistema immunitario innato e sembra avere un forte potenziale profilattico e terapeutico nei topi, il che significa che potrebbe sia prevenire che trattare la Covid-19 nell'uomo. L'immunità innata si basa sull'identificazione dei modelli molecolari associati agli agenti patogeni da parte dei recettori di riconoscimento. Il farmaco testato nei modelli murini è un agonista di uno di questi recettori (attiva quel recettore): genera una robusta risposta immunitaria innata nei topi e potrebbe produrre una risposta altrettanto potente nell'uomo. Somministrato ai topi quattro ore dopo l'infezione da SARS-CoV-2, ha ridotto significativamente i sintomi e migliorato la sopravvivenza.


Il farmaco funziona anche nei topi immunodeficienti che mancano di cellule B (che producono anticorpi) e di cellule T funzionali, per cui la risposta adattativa non è necessaria per il recupero. Questa molecola stimola la rapida proliferazione dell'interferone nelle vie aeree ed è molto più economica dei farmaci a base di interferone. Se questo è vero per la SARS-CoV-2, è probabile che lo sia anche per molti altri virus a RNA che simulano la stessa via di segnalazione immunitaria.


Tutti questi trattamenti potrebbero essere applicati ad altre infezioni virali, così come i consigli per il controllo dell'obesità, l'esercizio fisico, l'integrazione di vitamina D e di altri micronutrienti e il mantenimento di un microbiota intestinale equilibrato: tutto ciò che aiuta a guarire il sistema immunitario è poco costoso, ma non porta molto denaro all'industria farmaceutica e quindi non sarà promosso dai governi sotto contratto con l'industria o dai media ufficiali, che si limitano a trasmettere la retorica del governo.


Note e riferimenti


(1) H. Banoun (alias E. Kahn), "La FDA approva il vaccino per i bambini a partire da 6 mesi senza alcuna giustificazione di efficacia o di sicurezza", AIMSIB, 30 giugno 2022


(2) C. J. Cohen-Stavi et al., "Efficacia del vaccino BNT162b2 contro l'Omicron nei bambini di età compresa tra 5 e 11 anni", New England Journal of Medicine, 2022, 387 (3) p. 227-236


(3) S. Rao et al., "Clinical Features and Burden of Postacute Sequelae of SARS-CoV-2 Infection in Children and Adolescents", JAMA Pediatrics, 2022, 176 (10), p. 1000-1009, ainsi que J. Hirt et al, " Validity of reported post-acute health outcomes in children with SARS-CoV-2 infection: a systematic review ", Archives of Disease in Childhood, in uscita paraître [disponible en pré-print].


(4) Santé Publique France, " COVID-19 : point épidémiologique du 8 avril 2021 ", 8 avril 2021


(5) N. Bundle et al., "Tendenze e gravità della COVID-19 tra i bambini sintomatici di età compresa tra 0 e 17 anni in 10 Paesi dell'Unione Europea, dal 3 agosto 2020 al 3 ottobre 2021", Eurosurveillance. Europe's journal on infectious disease surveillance, epidemiology, prevention and control, 2021, 26 (50), 2101098


(6) Bambini e COVID-19: Rapporto sui dati statali. Un rapporto congiunto dell'American Academy of Pediatrics e della Children's Hospital Association, 4 gennaio 2021


(7) C. Zhang et al., "Caratteristiche cliniche ed epidemiologiche delle infezioni pediatriche da SARS-CoV-2 in Cina: A multicenter case series", PLoS Medicine, 2020, 17


(8) P. Brodin et al., "Infezioni da SARS-CoV-2 nei bambini: Understanding diverse outcomes ", Immunity, 2022, 55 (2), p. 201-209


(9) R. Channappanavar et al., "Dysregulated Type I Interferon and Inflammatory Monocyte-Macrophage Responses Cause Lethal Pneumonia in SARS-CoV-Infected Mice", Cell Host & Microbe, 2016, 19 (2), p. 181-193


(10) P. Zimmermann, N. Curtis, "Perché la gravità della COVID-19 differisce con l'età? Understanding the Mechanisms Underlying the Age Gradient in Outcome Following SARS-CoV-2 Infection", The Pediatric Infectious Disease Journal, 2022, 41 (2), e36-e45


(11) H. Banoun, "Perché i bambini e molti adulti non sono colpiti dalla COVID-19? Ruolo della risposta immunitaria dell'ospite", Infectious Diseases Research, 2022, 3 (3):18


(12) E. Rouchka, et al., "L'induzione della risposta interferonica da parte di cariche virali elevate nelle prime fasi dell'infezione può proteggere da esiti gravi nei pazienti affetti da COVID-19", Scientific Reports, 2021, 11, 15715


(13) K. Tsukinoki et al., "Prevalence of Salivary IgA Reacting with SARS-CoV-2 among Japanese People Unexposed to the Virus", MedRxiv, 2022, 22268986


(14) T. Egwang et al., "Differential pre-pandemic breast milk IgA reactivity against SARS-CoV-2 and circulating human coronavirus in Ugandan and American mothers", Internation al Journal of Infectious Diseases, 2021, 112, p. 165-172


(15) N. Sayed, et al., "Un orologio dell'invecchiamento infiammatorio (iAge) basato sul deep learning traccia la multimorbidità, l'immunosenescenza, la fragilità e l'invecchiamento cardiovascolare", Nature Aging, 2021, 1, pagg. 598-615


(16) G. Xu et al., "The Transient IFN Response and the Delay of Adaptive Immunity Feature the Severity of COVID-19", Frontiers in Immunology, 2022, 12, 5846


(17) J. Kim et al., "I microbiomi salivari e nasofaringei sono associati all'infezione da SARS-CoV-2 e alla gravità della malattia", BioRxiv, 2022, 494162


(18) S. He S et al. "Caratteristiche cliniche dei pazienti COVID-19 con co-infezione batterica clinicamente diagnosticata: A multi-center study ", PLoS One, 2021, 16 (4), e0249668


(19) Mi B. et al., "IgG sieriche di Mycoplasma pneumoniae in COVID-19: A protective factor ", MedRxiv, 2020


(20) L. Chandler et al., "Immunomodulatory Effects of Hydroxychloroquine and Chloroquine in Viral Infections and Their Potential Application in Retinal Gene Therapy" (Effetti immunomodulatori dell'idrossiclorochina e della clorochina nelle infezioni virali e loro potenziale applicazione nella terapia genica retinica), International Journal of Molecular Sciences, 2020, 21 (14), 4972


(21) M. Sajid et al., "Immunomodulatory effect of various anti-parasitics: a review", Parasitology, 2006, 132 (Pt3), p. 301-313


(22) M. Million et al. "La terapia combinata precoce con idrossiclorochina e azitromicina riduce la mortalità in 10.429 pazienti affetti da CO

mortalità in 10.429 pazienti ambulatoriali COVID-19", Reviews in Cardiovascular Medicine, 2021, 22 (3), p. 1063-1072


(23) P. Kory et al., "Review of the Emerging Evidence Demonstrating the Efficacy of Ivermectin in the Prophylaxis and Treatment of COVID-19", American Journal of Therapeutics, 2021, 28 (3), p. e299-e318


(24) H. Ledford, "Sfondamento del Coronavirus: il desametasone è il primo farmaco a salvare vite umane", Nature, 2020, 582 (7813), 469


(25) J. Mak, F. Chan, S. Ng, "Probiotici e COVID-19: una taglia non va bene per tutti", The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2020, 5 (7), pagg. 644-645


(26) Wong L.R. et al., "Eicosanoid signaling blockade protects middle-aged mice from severe COVID-19", Nature, 2022, 605 (7908), p. 146-151


(27) T. Mao et al., "Un agonista del RNA RIG-I ad anello staminale protegge dall'infezione acuta e cronica da SARS-CoV-2 nei topi", Journal of Experimental Medicine, 2021, 219 (1), e20211818


N. M. V.






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